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Cuáles son los genes accesorios que influyen en los cuadros graves de COVID-19

Investigadores de los Estados Unidos identificaron el modo en que diferentes genes del coronavirus afectan a la progresión de la enfermedad.

La enfermedad COVID-19 ya afectó a más de 617 millones de personas en el mundo, de las cuales unos 6,5 millones fallecieron. Más allá de que ya existen vacunas seguras y eficaces para proteger a la población, la investigación científica siguen para comprender mejor cómo hace el coronavirus para ingresar en el organismo humano y producir cuadros graves que requieren hospitalización en algunos pacientes.


Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland en los Estados Unidos consiguieron identificar el modo en que múltiples genes del coronavirus SARS-CoV-2 afectan a la gravedad de la enfermedad. Estos resultados podrían conducir a nuevas formas de desarrollar futuras vacunas o para generar nuevos tratamientos. Además, señalaron genes que controlan el sistema inmunitario del huésped y contribuyen a la ferocidad con la que el organismo responde a una infección por COVID-19.

Se suele pensar que la proteína de la Espiga que forma la “corona” estructural como el factor impulsor de cada nueva variante del coronavirus. Sin embargo, los resultados de la investigación llevada a cabo en los Estados Unidos también muestran que las mutaciones en estos otros genes “accesorios” también desempeñan un papel en la forma en que progresa la enfermedad.


Los investigadores creen que esas proteínas accesorias merecen un estudio más profundo, ya que sus mutaciones pueden ser cada vez más significativas a medida que surgen nuevas variantes. El estudio con sus hallazgos se publicó en la revista PNAS de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU.


El sublinaje BA.4 de Ómicron fue superada por BA.5, que hoy es predominante. Ambas variantes parecen evadir el sistema inmunitario debido a mutaciones en la proteína de la Espiga. Debido a esas modificaciones, los investigadores afirman que las vacunas anteriores no son tan eficaces para prevenir la enfermedad.


“Lo interesante es que tanto la subvariante BA.4 como la BA.5 tienen la misma secuencia genética para la proteína de la Espiga”, dijo el doctor Matthew Frieman, profesor de la Fundación Alicia y Yaya de Investigación de Patógenos Virales en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Maryland. “Eso significa que son los otros genes, los que no son de la proteína de la Espiga, los que parecen afectar a la forma en que el virus se copia a sí mismo y causa la enfermedad. Así, las mutaciones en estos otros genes accesorios son las que han permitido que variantes como la BA.5 superen a las versiones anteriores del virus” explicó.

El coronavirus tiene tres tipos de genes: los que intervienen en la realización de más copias del virus, los que conforman la estructura del virus y los genes accesorios que tienen otras funciones. Para este nuevo estudio, los investigadores querían averiguar la función de los genes accesorios. Para eso, recrearon virus que carecían de cada una de las cuatro proteínas accesorias y luego infectaron a ratones con estos nuevos virus o con el virus original. Luego, observaron cómo afectaba cada virus a los ratones.


El equipo de investigadores del doctor Frieman descubrió que los virus a los que les faltaba el gen ORF3a/b provocaban infecciones más leves que el virus original del SARS-CoV-2. Los ratones con esta cepa del virus perdían menos peso y tenían menos virus en los pulmones que los ratones infectados con el virus original.


Esos resultados indicaron que el gen ORF3a/b probablemente desempeña un papel en la fabricación de más copias del virus a través de la replicación viral o en el bloqueo de la respuesta inmunitaria a la infección. Otros experimentos sugirieron que el ORF3a/b tiene un trabajo extra en el virus, ya que parece activar el sistema inmunitario innato del cuerpo, la primera línea de defensa lanzada por el sistema inmunitario, señalando que hay que derrotar a un invasor extraño.


En cambio, los investigadores descubrieron que los ratones infectados con el virus al que le faltaba el gen ORF8 estaban más enfermos que los ratones con la cepa original del coronavirus. Esos ratones presentaban una mayor inflamación en los pulmones en comparación con el virus original. Los investigadores dijeron que este gen parece controlar la respuesta inmunitaria en los pulmones.


“Al inhibir la respuesta inmunitaria, el ORF8 ayuda al virus a replicarse más en los pulmones, lo que empeora la infección. Cuando se eliminó, permitió que el sistema inmunitario luchara con más fuerza”, dijo Frieman. A continuación, los investigadores analizaron la importancia de la proteína de la Espiga para la gravedad de la enfermedad en cada una de las diferentes variantes del SARS-CoV-2.


Tomaron el virus original y cambiaron el gen Espiga por el mismo gen de las variantes Alfa, Beta, Gamma o Delta. Infectaron células y ratones y observaron cómo cada uno de estos virus se replicaba y entraba en las células sanas. El virus utiliza la proteína de la Espiga para hacer unirse a los receptores ACE2 del huésped, que se encuentran en el exterior de las células que recubren los pulmones, como forma de entrar e infectar las células.


El equipo del doctor Frieman descubrió que la proteína de la Espiga determina la gravedad de algunas de las variantes. Pero no lo hace en todas. La variante Gamma era más débil que las demás en su capacidad de replicarse e infectar. Los investigadores creen que las mutaciones en los genes fuera de la “Espiga”, en particular en el gen ORF8, parecen desempeñar un papel en hacer que esta versión sea más débil que las demás. Aunque la variante Gamma circuló en Brasil, Argentina y otros países de Sudamérica, no se extendió más por el mundo, ya que fue superada por variantes más fuertes.


“Aunque las mutaciones de la Espiga son importantes para mejorar la unión del receptor y la entrada en las células, los investigadores también descubrieron que las mutaciones en las proteínas accesorias pueden alterar la presentación clínica de la enfermedad”, dijo Mark T. Gladwin, quien es vicepresidente de Asuntos Médicos de la Universidad de Maryland.


“Tenemos que aprender más sobre el papel de las mutaciones de las proteínas accesorias en la infección por COVID-19, sobre todo porque siguen apareciendo nuevas variantes y sublinajes en las que estas otras proteínas pueden desempeñar un papel más protagonista”, afirmó. Los investigadores planean centrarse en diseccionar más la función del gen ORF8 en futuros estudios.

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